1月29日，距离武汉疫情正式通报已过去将近一个月。这一天，在疫情爆发地的中国，中科院武汉病毒研究所提交了一份名单，筛选出3种有潜在临床应用价值的药物。针对埃博拉病毒的吉利德在研药伦地西韦（Remdesivir）赫然在列。 从此前只是可治疗药物名单中不起眼的30种之一，到如今位列“三强”，伦地西韦在近期已是“C位出道”，频繁出现在一些专家提议的用药名单中。同一天，香港中文大学呼吸系统学讲座教授许树昌亦表示，世卫组织正与各地专家研究，使用伦地西韦治疗新型冠状病毒。无独有偶，远在大洋彼岸的刘文设，也将可治疗新型冠状病毒的药物目标锁定在了伦地西韦上。20年前，刘文设到美国求学，于2005年在加利福尼亚大学戴维斯校区获得博士，2007年在综合性医学研究及教育机构——斯克里普斯研究所完成化学生物学博士后研究。斯克里普斯研究所为世界上最大的私立非营利性生物医学研究机构之一，曾诞生四位诺贝尔奖得主。完成博士后研究的同一年，刘文设来到德克萨斯农工大学工作。依据《美国新闻与世界报道》等评鉴机构的排名，前身为军事院校的德克萨斯农工大学是世界百大名校之一。其生物学和化学方向均为全美20强。如今已是该校药物搜索中心主任、化学系GRADIPORE终身讲席教授及化学系化学生物学部主任的刘文设，主要研究方向为表观遗传学的基础研究和相关的药物开发。加入到武汉新型冠状病毒的药物开发研究，是他第一次踏足这个领域。1月26日凌晨，德克萨斯农工大学的刘文设实验室（Wenshe Liu Lab）灯火通明。夜色寂静，电脑前的刘文设还在“啪嗒啪嗒”敲击着键盘。密集的敲击声下，一篇关于武汉疫情治疗策略的研究论文正在逐步成形。在研究结果中，他直指伦地西韦基本是目前治疗新型冠状病毒唯一可用的药物。虽然，这是长年从事药物开发的刘文设，初次涉足“病毒圈”，但如此的判断，依旧是基于其接近五天通宵的科学分析基础上。21日，去德克萨斯州的贝勒医学院提交药物开发报告的刘文设，碰到了当时邀请他的王晋教授，两人便随口聊起了中国武汉的疫情。“当时我们的共同感觉就是这个病毒的蔓延性和侵染性很强，现在只是处于爆发初期。”随后，回到德克萨斯农工大学的刘文设，觉得有必要开始研究抗病毒药物。时间不等人，武汉疫情还在持续发展，新药和疫苗研发几乎是远水救不了近火。“我当时就觉得必须从原来对SARS病毒的研究上入手，去做两者的比较。”随后，刘文设召集了团队里所有做药物开发的人，先开了会议，迅速确定研究方向，两路出击：一路搜索刺突蛋白（SPIKE）阻滞剂，一路做3CLPro蛋白酶的抑制剂小分子。22日，实验启动。23日和24日，刘文设的团队成员开始查阅文献组织材料。25日，刘文设开始撰写研究论文。27日，一篇题为“Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV” （以史为鉴：新型冠状病毒2019-nCov感染引起急性呼吸道感染可能的紧急预防与治疗策略）的论文发表在了Chemrxiv上。“结果出来时很兴奋的，因为我们确实找到了一些可用的方案。”对于近一周的连轴转，刘文设表示并没有白费。在研究论文中，刘文设提出了3种可候选的药物，分别是伦地西韦，3CLpro-1和一种新型乙烯砜蛋白酶抑制剂。但他透露，相比较其他两种，伦地西韦基本是目前唯一有效且安全的药物。此前，亿欧大健康曾报道，吉利德承诺在适当的情况下提供该药，用于同情用药及对照的临床试验，以支持有效且及时地应对类似埃博拉病毒等全球范围内的病毒感染疫情。现在，选择无偿公开研究结果的刘文设，希望中国政府能与吉利德协商，以决定是否尽快将伦地西韦用在新型冠状病毒患者身上。29日，亿欧大健康独家采访了刘文设教授，力图解答研究结果背后的一些问题，并在文末附上刘文设所撰写的研究论文，欢迎读者查阅。Q1：您当时的研究方法是什么？怎么去筛选可用药物？我们当时是做 RNA和蛋白序列上的分析比较。首先，比较得出新型冠状病毒跟SARS病毒是最高度同源。然后，我们选择了Spike（刺突蛋白）, RdRp（RNA复制酶）, 3CLpro和 PLpro四种蛋白做为靶点，去分析它们在两种病毒中的相似性，以及对活性中心的影响，做更深入的比较。最终得出，两种病毒的刺突蛋白没有什么同源性，特别是结合点，所以寻找刺突蛋白阻滞剂的路并不通。但好在，我们也同时发现，RNA复制酶和两个主要蛋白酶3CLpro和 PLpro不仅高序列相似性，模拟结构相似性也高度一致，为生物制剂和环状多肽类药物提供了潜在靶点。而序列和结构的高度一致性，也表明针对SARS这些酶的小分子药物，基本不需要任何顾虑，就可以用在新型冠状病毒的治疗上。另外，在多肽类药物方面，我们实验室有比较特殊的一一套平台，可以专门开发多肽类的这些药。包括我们在内的许多研究小组已经发展了构建大环多肽文库的方法，并将它们应用于针对药物靶点的快速筛选方法。Q2：新型冠状病毒上刺突蛋白的变异意味着什么？在调研的过程中，我们将新型冠状病毒与SARS病毒做了比较。针对刺突蛋白这一块，当时比较结果出来时，我们是非常震惊的。因为新型冠状病毒上的刺突蛋白内在结合人的受体的部分出现了大量非保守性突变。这意味着，现在已有的针对SARS这一块的药物，对新型冠状病毒基本可以判定没有用。事实上，在我们研究结果出来之前，中国国内已经有几篇文章显示相关人员在实验室做了简单的比对，但他们并没有留意到一些重要氨基酸的突变。因此，对于目前人们预测新型冠状病毒的受体结合区域与ACE2受体的相互作用将弱于SARS冠状病毒这一观点，我是持怀疑态度的。相反，我觉得相互作用可能会比SARS病毒的更强，这也是现在通过确诊数据，会发现新型冠状病毒的侵染性要比非典更强的原因。Q3：在中国公布的名单中，伦地西韦是30种其中之一，但作用原理是抗HIV，它是针对冠状病毒的药物吗？吉利德在开发这款药物时主要目的是用来治疗埃博拉病毒。但后来发现，这一药物在应对埃博拉病毒上还不及抗体来得更有效。但MERS（中东呼吸综合征）肆虐时，伦地西韦却表现出了它的效果。因为MERS、SARS和新型冠状病毒同源，同属冠状病毒，被认为具有广谱的抗冠状病毒活性的伦地西韦，同样可用于新型冠状病毒治疗上。Q4:30种药里不少是抗HIV的，用在应对武汉疫情上效果有多大？艾滋病病毒和新型冠状病毒不同类不同属。前者属于慢病毒属，后者则属于冠状病毒属，复制机理以及合成酶等都不一样。现在采用一些抗HIV的药物，是因为这些药已经获批，药理毒理都是已知。而抗HIV的药物中有广谱的蛋白酶抑制剂，可能会对武汉疫情的病毒起到一定的抑制效果，但效果没那么强。Q5：您是基于什么得出伦地西韦是目前唯一有效且安全的药物这一判断？首先，伦地西韦是对RNA复制酶有抑制作用，并且表现极佳。而像其他的主要蛋白酶，则是因为现在研究还不够，没有特别好的小分子药物可以抑制。其次是伦地西韦经过了第Ⅰ、Ⅱ期临床实验，其中就有针对毒理性的试验。目前，该药已经被用到感染MERS病毒的患者身上。现在看，它对人体并没带来太大的伤害性。但如果说没有副作用也是不负责任的。因为该药是抑制RNA合成的一个小分子，所以对人体是肯定有影响的，具体得看药理毒理评价。